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基于诺如病毒P颗粒的Aβ免疫疗法对阿尔茨海默症的治疗效果研究

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基于诺如病毒P颗粒的Aβ免疫疗法对阿尔茨海默症的治疗效果研究
论文目录
 
中文摘要第1-6页
Abstract第6-8页
关键词及缩写第8-14页
第一章 前言第14-34页
  1.1 阿尔茨海默症简介第14-20页
    1.1.1 阿尔茨海默症的发展与现状第14-15页
    1.1.2 阿尔茨海默症的临床表现、病理特征及发病机制第15-17页
    1.1.3 Aβ淀粉样蛋白级联假说第17-20页
  1.2 阿尔茨海默症治疗现状第20-24页
    1.2.1 阿尔茨海默症治疗策略及分类第20-22页
    1.2.2 以Aβ为靶点的阿尔茨海默症疗法第22-24页
  1.3 Aβ 免疫疗法第24-28页
    1.3.1 Aβ被动免疫疗法第25-26页
    1.3.2 Aβ主动免疫疗法第26-28页
  1.4 诺如病毒疫苗载体系统简介第28-32页
    1.4.1 诺如病毒简介第28-29页
    1.4.2 诺如病毒P颗粒简介第29-31页
    1.4.3 基于诺如病毒P颗粒为载体的疫苗研究现状第31-32页
  1.5 研究意义与实验设计第32-34页
    1.5.1 研究意义第32-33页
    1.5.2 实验思路和设计第33-34页
第二章 实验材料与方法第34-56页
  2.1 实验材料第34-41页
    2.1.1 菌株,细胞株,质粒,动物第34页
    2.1.2 抗体第34-35页
    2.1.3 多肽合成第35页
    2.1.4 基因合成第35-37页
    2.1.5 引物合成第37-38页
    2.1.6 主要试剂第38-39页
    2.1.7 主要溶液第39-40页
    2.1.8 主要仪器第40-41页
  2.2 实验方法第41-56页
    2.2.1 质粒的构建第41-45页
      2.2.1.1 pET28a-P protein质粒的构建第41-42页
      2.2.1.2 pET28a-P protein-Kpn I & Eag I突变载体构建第42-43页
      2.2.1.3 表达重组P颗粒蛋白质粒的构建第43-44页
      2.2.1.4 重组P颗粒蛋白结构模拟第44-45页
    2.2.2 蛋白表达纯化及性质鉴定第45-47页
      2.2.2.1 重组P颗粒蛋白在大肠杆菌中的表达第45页
      2.2.2.2 重组P颗粒蛋白的镍离子金属螯合亲和纯化第45页
      2.2.2.3 重组P颗粒蛋白的凝胶过滤层析纯化第45-46页
      2.2.2.4 粒径分析(DSL)检测重组P颗粒蛋白颗粒大小第46页
      2.2.2.5 电镜(TEM)观察五种重组P颗粒蛋白形态第46页
      2.2.2.6 SDS-PAGE、Native-PAGE以及Western blot第46-47页
      2.2.2.7 高效液相(HPLC)法检测重组P颗粒蛋白多聚体形式第47页
    2.2.3 小鼠免疫及免疫效果评价第47-49页
      2.2.3.1 小鼠免疫基本操作流程第47页
      2.2.3.2 免疫诱导产生Aβ42 特异性抗体浓度的ELISA检测第47-48页
      2.2.3.3 ELISPOT检测T细胞免疫反应第48-49页
      2.2.3.4 抗体分型检测第49页
    2.2.4 小鼠行为学检测第49-51页
      2.2.4.1 Morris水迷宫检测小鼠认知障碍第49-50页
      2.2.4.2 筑巢实验检测小鼠海马区功能损伤第50-51页
    2.2.5 小鼠脑及其他组织切片制作及免疫组化染色第51-53页
      2.2.5.1 小鼠脑及其他组织切片的制备第51页
      2.2.5.2 HE染色第51-52页
      2.2.5.3 免疫组化染色第52-53页
      2.2.5.4 Aβ 斑块数以及斑块面积统计第53页
    2.2.6 小鼠体内Aβ 以及炎症因子含量检测第53-54页
      2.2.6.1 小鼠脑匀浆样品的制备第53页
      2.2.6.2 Aβ40、Aβ42 含量的ELISA检测第53-54页
      2.2.6.3 炎症因子含量的ELISA检测第54页
    2.2.7 抗体体外功能检测第54-55页
      2.2.7.1 细胞培养基本操作第54页
      2.2.7.2 免疫诱导产生Aβ42 特异性抗体的纯化第54页
      2.2.7.3 Aβ 寡聚体的制备第54-55页
      2.2.7.4 Aβ 寡聚体细胞毒性与抑制实验(MTT)第55页
      2.2.7.5 Aβ 纤维形成以及抑制实验第55页
      2.2.8. 统计学处理方法第55-56页
第三章 实验结果与讨论第56-112页
  3.1 五种候选重组P颗粒蛋白疫苗的构建与表达纯化第56-65页
    3.1.1 五种候选重组P颗粒蛋白疫苗的设计第57-58页
    3.1.2 候选重组P颗粒蛋白疫苗的结构模拟第58-59页
    3.1.3 表达五种候选重组P颗粒蛋白的质粒构建第59-62页
      3.1.3.1 pET28a-PP突变载体构建第59-60页
      3.1.3.2 表达五种重组P颗粒蛋白的质粒构建第60-62页
    3.1.4 五种候选重组P颗粒蛋白的表达纯化第62-65页
      3.1.4.1 Ni-NTA层析纯化第62-64页
      3.1.4.2 凝胶过滤层析第64-65页
    3.1.5 小结第65页
  3.2 五种候选重组P颗粒蛋白疫苗的理化性质分析第65-70页
    3.2.1 SDS-PAGE检测五种重组P颗粒蛋白分子量大小第65-66页
    3.2.2 粒径分析(DLS)检测五种重组P颗粒蛋白颗粒大小第66-68页
    3.2.3 电镜(TEM)观察五种重组P颗粒蛋白形态第68页
    3.2.4 五种重组P颗粒蛋白多聚体形式分析第68-70页
      3.2.4.1 Native-PAGE第69页
      3.2.4.2 高效液相(HPLC)分析第69-70页
    3.2.5 小结第70页
  3.3 最优重组P颗粒蛋白疫苗的筛选以及优选疫苗免疫形式的确定第70-77页
    3.3.1 最优重组P颗粒蛋白疫苗的筛选第71-73页
      3.3.1.1 野生小鼠中免疫实验设计第71页
      3.3.1.2 五种蛋白疫苗在野生小鼠中免疫原性对比第71-73页
    3.3.2 优选重组P颗粒蛋白疫苗免疫形式的确定第73-77页
      3.3.2.1 野生小鼠中免疫实验设计第73-74页
      3.3.2.2 优选重组P颗粒蛋白疫苗免疫计量摸索第74-75页
      3.3.2.3 优选重组P颗粒蛋白疫苗T细胞免疫反应检测第75-77页
    3.3.3 小结第77页
  3.4 APP/PS1双转基因AD模型小鼠病程研究第77-82页
    3.4.1 病程研究实验设计第77-78页
    3.4.2 不同年龄段AD模型鼠认知障碍检测第78-79页
    3.4.3 不同年龄段AD模型鼠脑中Aβ 沉积斑块的检测第79-82页
    3.4.4 小结第82页
  3.5 优选蛋白疫苗对不同病程AD模型小鼠作用效果研究第82-98页
    3.5.1 不同病程AD模型小鼠免疫实验设计第83-84页
    3.5.2 优选蛋白疫苗对发病前AD模型鼠作用效果研究第84-88页
      3.5.2.1 优选疫苗在发病前AD模型鼠中免疫原性检测第84-85页
      3.5.2.2 优选疫苗对发病前AD模型鼠治疗效果检测第85-88页
    3.5.3 优选蛋白疫苗对轻度AD模型鼠作用效果研究第88-92页
      3.5.3.1 优选疫苗在轻度AD模型鼠中免疫原性检测第88-89页
      3.5.3.2 优选疫苗对轻度AD模型鼠治疗效果检测第89-92页
    3.5.4 优选蛋白疫苗对中度AD模型鼠作用效果研究第92-95页
      3.5.4.1 优选疫苗在中度AD模型鼠中免疫原性检测第92-93页
      3.5.4.2 优选疫苗对中度AD模型鼠治疗效果检测第93-95页
    3.5.5 优选蛋白疫苗对不同病程AD模型鼠作用效果对比第95-98页
      3.5.5.1 优选疫苗在不同病程AD模型鼠中免疫原性比较第96-97页
      3.5.5.2 优选疫苗对不同病程AD模型鼠治疗效果比较第97-98页
    3.5.6 小结第98页
  3.6 优选蛋白疫苗安全性评价第98-102页
    3.6.1 优选蛋白疫苗引起T细胞免疫反应检测第99-100页
      3.6.1.1 ELISPOT检测T细胞免疫反应第99页
      3.6.1.2 抗体分型检测免疫诱导产生抗体形式第99-100页
    3.6.2 治疗后小鼠脑中炎症因子检测第100-101页
    3.6.3 治疗后小鼠脑各器官切片检测第101-102页
    3.6.4 小结第102页
  3.7 疫苗的作用机制研究第102-108页
    3.7.1 免疫诱导产生抗体的体外功能实验第103-105页
      3.7.1.1 免疫诱导产生抗体能够识别多种形式Aβ第103-104页
      3.7.1.2 免疫诱导产生抗体抑制Aβ 寡聚体的细胞毒性第104-105页
      3.7.1.3 免疫诱导产生抗体抑制Aβ 纤维的形成与聚集第105页
    3.7.2 免疫能够重建AD模型小鼠体内Aβ 稳态平衡第105-108页
      3.7.2.1 治疗后AD小鼠脑中Aβ 含量变化第106页
      3.7.2.2 治疗后AD小鼠血液中Aβ 含量变化第106-108页
    3.7.3 小结第108页
  3.8 讨论第108-112页
结论第112-114页
参考文献第114-124页
作者攻读博士学位期间发表论文第124-125页
致谢第125页

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