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CRM1抑制剂的设计优化及抗淋巴瘤机制研究

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CRM1抑制剂的设计优化及抗淋巴瘤机制研究
论文目录
 
摘要第1-6页
ABSTRACT第6-7页
主要符号表第21-23页
1 绪论第23-47页
    1.1 淋巴瘤概述第23-29页
        1.1.1 淋巴瘤的分类第23-24页
        1.1.2 淋巴瘤的流行病学第24页
        1.1.3 淋巴瘤的病因第24-27页
        1.1.4 淋巴瘤的治疗现状第27-29页
    1.2 异硫氰酸酯类化合物第29-32页
        1.2.1 十字花科植物与异硫氰酸酯第29-30页
        1.2.2 异硫氰酸酯类化合物的药理作用第30-31页
        1.2.3 莱菔素和莱菔硫烷第31-32页
    1.3 细胞核转运蛋白CRM1及其抑制剂研究进展第32-40页
        1.3.1 CRM1结构与功能第33-35页
        1.3.2 CRM1过表达与肿瘤的关系第35-37页
        1.3.3 靶向CRM1抑制剂的研究现状第37-40页
    1.4 细胞凋亡和细胞自噬第40-43页
        1.4.1 细胞凋亡第40-41页
        1.4.2 细胞自噬第41-43页
    1.5 基于计算的理性药物设计第43-44页
        1.5.1 基于FIPsDock的分子对接第43-44页
        1.5.2 分子动力学模拟及自由能计算第44页
    1.6 本文主要研究思路及意义第44-47页
2 LFS-01抑制淋巴瘤细胞增殖的机制研究第47-66页
    2.1 引言第47页
    2.2 实验材料及设备第47-48页
        2.2.1 细胞系第47页
        2.2.2 实验材料及主要试剂第47-48页
        2.2.3 实验设备第48页
    2.3 实验方法第48-53页
        2.3.1 细胞培养及稳转细胞株构建第48-50页
        2.3.2 细胞活性检测实验第50页
        2.3.3 CRM1货物蛋白的细胞核输出抑制实验第50-51页
        2.3.4 MALDI-TOF-MS检测LFS-01与NES结合位点的相互作用第51页
        2.3.5 流式细胞术检测细胞周期抑制第51-52页
        2.3.6 流式细胞术检测细胞凋亡第52页
        2.3.7 Western Blot检测第52-53页
        2.3.8 统计学分析第53页
    2.4 结果与讨论第53-65页
        2.4.1 LFS-01对淋巴瘤细胞及正常PBMC细胞增殖的抑制第53-55页
        2.4.2 LFS-01靶向CRM1抑制RanBP1和p53蛋白的细胞核输出第55-57页
        2.4.3 LFS-01和CRM1底物结合位点肽段的结合检测第57-59页
        2.4.4 LFS-01对CRM1突变细胞株的影响第59-60页
        2.4.5 LFS-01对CRM1蛋白表达量的影响第60-61页
        2.4.6 LFS-01对淋巴瘤细胞周期的影响第61-62页
        2.4.7 LFS-01诱导淋巴瘤细胞发生凋亡第62-63页
        2.4.8 LFS-01对caspase家族蛋白的影响第63-65页
    2.5 本章小结第65-66页
3 LFS-01诱导淋巴瘤细胞发生线粒体自噬的机制研究第66-87页
    3.1 引言第66页
    3.2 实验材料及设备第66页
    3.3 实验方法第66-70页
        3.3.1 LFS-01对细胞形态的影响第66页
        3.3.2 LDH检测第66-67页
        3.3.3 透射电镜观察细胞自噬第67页
        3.3.4 激光共聚焦和Western blotting检测自噬蛋白LC-3Ⅱ的变化第67页
        3.3.5 线粒体和自噬小体的共定位检测第67-68页
        3.3.6 线粒体和溶酶体的共定位检测第68页
        3.3.7 细胞自噬对药物作用的影响第68-69页
        3.3.8 Nrf2细胞核定位检测及p62蛋白水平检测第69页
        3.3.9 AMPK和mTOR磷酸化水平检测第69页
        3.3.10 RNAseq数据分析第69页
        3.3.11 动物实验第69-70页
        3.3.12 统计学分析第70页
    3.4 结果与讨论第70-86页
        3.4.1 LFS-01对细胞形态的影响第70-71页
        3.4.2 LFS-01对细胞LDH释放水平影响第71页
        3.4.3 LFS-01诱导淋巴瘤细胞发生线粒体自噬第71-73页
        3.4.4 细胞自噬蛋白LC-3Ⅱ点状化分布及蛋白水平变化第73-75页
        3.4.5 线粒体和自噬小体的共定位检测第75-76页
        3.4.6 线粒体和溶酶体的共定位检测第76-77页
        3.4.7 细胞自噬促进淋巴瘤细胞死亡第77-78页
        3.4.8 LFS-01对淋巴瘤细胞株转录组的影响第78-81页
        3.4.9 LFS-01抑制Nrf2核输出进而增加p62蛋白表达第81-82页
        3.4.10 LFS-01可以激活细胞内AMPK-mTOR信号通路第82-83页
        3.4.11 抑制AMPK磷酸化能够抑制自噬发生第83-84页
        3.4.12 动物实验第84-86页
    3.5 本章小结第86-87页
4 以LFS-01为先导化合物的CRM1抑制剂的设计和优化第87-96页
    4.1 引言第87页
    4.2 实验材料与方法第87-90页
        4.2.1 受体和配体小分子的准备及对接第87页
        4.2.2 基于片段的药物设计(FBDD)第87-88页
        4.2.3 虚拟筛选第88页
        4.2.4 分子动力学模拟第88-89页
        4.2.5 MM-PBSA结合自由能计算第89-90页
    4.3 结果与讨论第90-95页
        4.3.1 CRM1抑制剂小分子库的构建第90页
        4.3.2 虚拟筛选得到LFS-25第90-91页
        4.3.3 能量分解比较LFS-01和LFS-25的差异第91-95页
    4.4 本章小结第95-96页
5 LFS-25抑制大B细胞淋巴瘤增殖的机制研究第96-115页
    5.1 引言第96页
    5.2 实验材料及设备第96-97页
    5.3 实验方法第97-100页
        5.3.1 质粒的转化、扩增及提取第97页
        5.3.2 细胞培养及瞬转细胞株构建第97-98页
        5.3.3 细胞活性检测第98页
        5.3.4 CRM1货物蛋白的细胞核输出抑制实验第98页
        5.3.5 IκBα细胞核输出抑制第98页
        5.3.6 Western Blotting检测IκBα的磷酸化水平变化第98页
        5.3.7 IκBα和NF-κB的免疫共沉淀第98-99页
        5.3.8 双荧光素酶报告基因检测NF-κB转录活性第99-100页
        5.3.9 流式细胞术检测细胞周期抑制第100页
        5.3.10 流式细胞术检测细胞凋亡第100页
        5.3.11 Western Blotting检测凋亡通路蛋白变化第100页
        5.3.12 统计学分析第100页
    5.4 结果与讨论第100-114页
        5.4.1 质粒的核酸电泳检测第100-101页
        5.4.2 LFS-25对细胞生长的抑制第101页
        5.4.3 LFS-25抑制RanBP1和p53的细胞核输出第101-104页
        5.4.4 LFS-25抑制NES-GFP和Foxo1-GFP的蛋白核输出第104-105页
        5.4.5 LFS-25对CRM1的抑制依赖Cys528第105-106页
        5.4.6 IκBα细胞核输出抑制第106-108页
        5.4.7 Western Blotting检测IκBα的磷酸化水平变化第108-109页
        5.4.8 IκBα和NF-κB的免疫共沉淀第109页
        5.4.9 NF-κB磷酸化水平变化第109-110页
        5.4.10 荧光素酶报告基因检测NF-κB转录活性第110-111页
        5.4.11 流式细胞术检测细胞周期抑制第111-113页
        5.4.12 流式细胞术检测细胞凋亡第113-114页
        5.4.13 Western Blotting检测凋亡通路蛋白变化第114页
    5.5 本章小结第114-115页
6 结论与展望第115-117页
    6.1 结论第115页
    6.2 创新点第115-116页
    6.3 展望第116-117页
参考文献第117-125页
附录A LFS-01对Raji和JeKo-1细胞转录组的影响第125-127页
致谢第127-128页
作者简介第128页
攻读博士学位期间科研项目及科研成果第128页

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